1977年6月22日，中共中央作出决策，任命万里为安徽省的第一书记、安徽省革命委员会主任以及安徽省军区第一政委。这时，万里已经61岁。此时的安徽省，面临着极为严峻的经济困境，百姓生活极度贫困。刚上任时，一些干部竟然怀疑百姓之所以吃不饱，是因为懒惰。万里听后愤然拍案而起，毫不客气地指出：“不是因为懒，而是因为他们不愿干！”
1977年6月，万里正式担任安徽省委第一书记，开始主政安徽。他深入基层，亲自调查研究，半年内走了3000多里路，深刻了解了当地贫困的程度。到达农村后，眼前的景象令万里震惊：许多农民衣衫褴褛，甚至有孩子蜷缩在火炕上借取暖，尽管年底临近，但许多农户家中连一两白面都没有，无法包饺子只能为此愁眉不展。
回忆起刚到安徽的情形，万里深感忧虑。他指出，安徽省28个生产队中，只有不到10%的生产队能够维持温饱，67%的生产队人均年收入低于60元，其中约四分之一的生产队年收入甚至不到40元。作为一名刚上任的第一书记，万里的内心深感沉重。他回忆，自己用了三到四个月的时间深入农村，每次都是轻车简从，几个人一辆小车，事先不打招呼，随时停下，直接进入村庄，逐户调查，力求掌握真实情况。那几个月，万里几乎没有开会或做出任何指示，他完全投入到基层的调查中。每走访一次，心情愈加沉重，因为他看到的，远远超过他此前的想象。
展开剩余76%尽管万里在下乡之前已听闻农村困境，知道百姓生活艰难，但亲眼所见时，贫困的广泛程度还是让他震惊不已，内心充满了愧疚和痛心。特别是在金寨——这个曾经的革命根据地，万里拜访了一位红军烈士的家属。当他走进屋子时，看到一位老人蹲在灶口旁，身边还有两位姑娘。万里打招呼时，老人始终未能起身，直到村干部告知那人是新任省委第一书记，老人这才缓缓站起。而万里这时才注意到，老人竟然下身没有穿衣物。两位姑娘也没有穿裤子，只得围坐在灶火旁取暖。面对这一情景，万里的心头一紧，鼻酸涌上心头，泪水不禁夺眶而出。
他感叹道，这些曾为革命事业英勇奉献、付出巨大牺牲的老区人民，在解放后的二十八年中，依然在温饱线上挣扎，连最基本的衣食都难以保障，心中无比痛惜。后来，在定远县的炉桥村，万里又遇见一位衣衫不整的农村青年，他没有外衣遮体，冻得瑟瑟发抖。万里与他拉起家常，问他是否有其他要求。那位农民指着自己空荡荡的肚子说：“我只希望吃饱。”万里认为这个要求过于简朴，便鼓励他再提出其他愿望。那位农民解开衣服，拍着肚皮说：“我只希望肚子里能少点山芋和红薯干。”这番话让万里深感心酸。进到农民住的茅草屋，看到床铺上铺着枯败的芦苇，盖着破旧的棉絮，一根绳子上挂满了全家人的衣物。而锅中用胡萝卜缨子和地瓜煮成的黑乎乎的饭，散发出刺鼻的臭味。万里久久无语，内心无比沉痛。
回到合肥后，万里立即主持召开了全省各市县书记会议。他激动地说道：“大别山的革命老区人民为我们解放事业做出了巨大贡献。在金寨这个当时只有二十万人口的小县，牺牲的红军就有十万人。然而解放后，这些老区百姓仍然食不果腹，问心有愧啊！中国的革命是从农村起家的，农民支持了我们，可是许多干部进城后却将农民这个‘母亲’给忘了！”
1978年，安徽遭遇了历史上罕见的大旱，许多地方200多天未曾下过一滴雨。那时的媒体普遍报道，生者从未见过如此严重的旱情。万里非常焦虑，他立即召集省委常委开会商讨应对措施，并决定采取“借地度荒”的方式，即将部分土地借给社员种麦，鼓励大家种植一些保命麦。这个决定一出，立即引起了不少争议，部分人认为这样做是在怀疑集体经济的优越性。但万里回应道，无论是集体经济还是个体生产，关键是将土地耕种起来，种下的粮食必定能有收成，至少能够解决饥饿问题，而放任土地荒废，只会让人更加困苦。
在万里的强力推进下，小岗村的大包干经验迅速传播开来，并在全省范围内实施。这一曾经微不足道的小村庄，迅速成为了中国农业改革开放的象征。
万里于1936年加入中国共产党，青年时期，他就以读书为掩护，组织学生运动，反抗日本侵略。20岁出头，他便当上了地委书记，逐渐崭露头角。解放后，万里虽然职位越来越高，但始终未曾忘记自己贫困农家的出身。上世纪60年代，中国刚刚走出三年自然灾害，国家提倡大力发展农业。为了响应国家号召，万里亲自带头，把长子万伯翱送到河南黄泛区农场进行劳动锻炼，他成为了首批响应号召的干部子弟之一。
1993年，万里正式离休，虽然离开了领导岗位，但他依然保持着严格的自律。退役后的生活格外规律，每天上午看报，下午三点到五点为活动时间，每周四天打网球，三天打桥牌。每当时间一到，万里就会准时拿起球拍，赶往球场或桥牌室。
万里一生淡泊名利，知足常乐。即便退下后，依然不愿抛头露面。许多人请求他为自己题字，但他都一一婉拒。万里的座右铭是“运动即健康与生命”，他曾多次表示，自己要坚持打网球和桥牌，直到90岁。
退休后的万里更加珍惜与老伴儿边涛共度的时光。边涛晚年行动不便，且有些老年痴呆症。回想过去，是边涛一直照顾着他，而如今，他也全力照顾她。两人之间的深厚感情，曾令战友们羡慕不已，他们常开玩笑说：“你们真是模范夫妻，万里是典型的好丈夫。”每当听到这些话，万里都会露出欣慰的笑容。
2015年，万里逝世，享年99岁。追悼会上，中央领导及万里的老战友和同僚纷纷前来吊唁。万里一生为国家和人民做出了巨大的贡献，党和人民永远不会忘记他。
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